《十二猴子第二季》延续前作剧情，科尔回到 2016 年，继续阻止十二猴子军团释放致命病毒毁灭人类的计划。他与凯西医生再度携手，却面临着更多复杂的状况。时间旅行的规则变得更加难以捉摸，每一次穿越都伴随着未知的风险。在这一季中，新角色不断登场，其中包括神秘的詹妮弗，她的出现给科尔等人的行动带来了新的变数。同时，十二猴子军团的势力也在不断壮大，他们的阴谋逐渐浮出水面。科尔和凯西在追查真相的过程中，遭遇了重重阻碍，甚至彼此之间也产生了信任危机。但为了拯救人类，他们最终还是选择坚定地站在一起，共同对抗即将到来的末日危机。