《外来媳妇本地郎16》延续了前作的家庭喜剧风格，围绕康家展开一系列妙趣横生的故事。康伯依旧操心着家里的大小事务，康家几个儿子和他们的外来媳妇们各自有着不同的生活状况和烦恼。阿光和香兰在生活中偶尔会有小摩擦，但夫妻感情依旧深厚；阿宗和妙婵在经营生意的过程中遇到各种难题，两人相互扶持又时常拌嘴；阿耀和幸子努力适应着中西文化差异带来的生活碰撞；阿祖和戴安娜也在感情和事业上不断经历着起起落落。剧中既有家庭内部的温馨日常，也有与邻里之间的搞笑互动，通过一个个生动的故事展现了广州的地域文化和家庭生活的酸甜苦辣。