《黑寡妇2021》故事开场，娜塔莎·罗曼诺夫，也就是黑寡妇，在躲避政府追捕的过程中，不得不面对自己黑暗的过去。多年前，她和妹妹叶莲娜被当作特工培养，在“红房”经历了残酷训练。如今，“红房”负责人德雷科夫仍在利用改造的女特工们作恶。娜塔莎和叶莲娜与父亲阿列克谢以及曾经的“监护人”梅丽娜联手，共同对抗德雷科夫。他们潜入德雷科夫的基地，在激烈战斗中，娜塔莎等人凭借智慧和身手，突破重重防线。最终，他们摧毁了“红房”，解救了众多被控制的女特工，让她们重获自由，也让娜塔莎与家人之间的情感纽带更加紧密。