《天使在美国第一部：千禧年降临》围绕着 20 世纪 80 年代美国艾滋病危机背景下的一群人物展开。普莱尔是一名年轻的同性恋者，他被诊断出患有艾滋病，同时还遭遇了天使的降临，这一超现实的经历让他的生活陷入混乱。他的恋人路易斯在得知他患病后，内心充满恐惧和挣扎，最终选择离开。律师贝尔纳多是个保守的同性恋者，他在工作中为麦卡锡主义者罗伊·科恩辩护，而罗伊自己也被查出患有艾滋病，却拒绝承认是艾滋病，坚称是肝癌。哈珀是贝尔纳多的妻子，她长期服用镇静剂，生活在虚幻的想象中，在丈夫的秘密逐渐揭开后，她的世界也开始崩塌。这些人物的命运相互交织，在时代的洪流中经历着痛苦、挣扎与成长，展现了人性的复杂和社会的种种问题。