伊森·亨特和他的IMF小组再度出马，执行一项艰巨任务。他们要阻止一种被称为“命运”的人工智能落入坏人之手，“命运”能预测一切行动，几乎无懈可击。伊森团队在全球各地展开追逐，从意大利威尼斯的水巷到火车上的生死时速。在威尼斯，伊森与神秘女贼格蕾丝相遇，格蕾丝手中有“命运”关键部分，伊森说服她合作。然而，他们面临着神秘组织“清算者”的追杀，“清算者”头目是个冷酷无情之人，一心要拿到“命运”。火车上，激烈打斗不断，伊森等人既要对抗敌人，又要防止火车脱轨。尽管困难重重，伊森始终不放弃，为守护世界安全而战，故事在悬念中结束，留下致命清算下一部的伏笔。