《长安三怪探》以唐朝为背景，讲述了独孤仲平、韦若昭、李秀一三人组成探案小组屡破奇案的故事。独孤仲平原本是落魄画师，却有着超强的推理能力。韦若昭是活泼善良的少女，一心想成为名侦探。李秀一是热血捕快，为人正直勇敢。 他们遇到的第一个案件是新娘失踪案，新娘在花轿中离奇消失，现场只留下一滩血迹。三人抽丝剥茧，发现背后牵扯出神秘组织和宫廷阴谋。此后，他们又接连破获了童谣杀人案、吸血蝙蝠案等一系列诡异案件。在探案过程中，三人相互扶持，结下深厚情谊，也逐渐揭开了一个惊天大阴谋。