《恶搞之家第二十一季》延续了前作的无厘头恶搞风格，围绕格里芬一家展开一系列荒诞搞笑的故事。一家之主彼得依旧是那个头脑简单、行事鲁莽却又充满爱心的胖子，他常常因为自己的愚蠢行为闹出各种笑话，比如在超市为了抢特价商品和别人大打出手。妻子露易丝精明能干，努力维持着家庭的秩序，但也会被彼得的行为气得抓狂。女儿梅格渴望被关注，却总是在学校遭遇各种尴尬和霸凌。儿子克里斯天真憨厚，有着自己独特的想法。小儿子斯蒂威聪明过人，一心想要统治世界，他和宠物狗布莱恩之间也有着许多有趣的互动。本季中，他们还会遭遇各种奇葩的邻居和意想不到的事件，比如外星人入侵小镇、穿越到不同的时空等，每一集都充满了惊喜和笑料。