动画版《恶作剧之吻》围绕笨蛋少女相原琴子和天才少年入江直树展开。琴子在学校的开学典礼上对直树一见钟情，鼓起勇气告白却被直树毫不留情地拒绝。然而命运弄人，一场地震让琴子家的房子倒塌，她和父亲只好借住在父亲好友也就是直树家中。在同一屋檐下生活，琴子不断制造与直树相处的机会，尽管总是状况百出，还常被直树嫌弃，但她始终没有放弃喜欢直树。直树虽然表面对琴子很冷淡，可在相处过程中，也逐渐被琴子的单纯、善良和执着所打动。两人在校园和家庭生活中经历了一系列搞笑又温馨的故事，感情也在这些点滴中慢慢升温。