《天生胆小》围绕着出租车司机吴小毛展开。吴小毛胆小怕事，却意外卷入了一系列惊险又搞笑的事件。他在拉客时遇到了自称是文物走私团伙头目的乘客，还稀里糊涂地拿到了走私团伙的黑账本。从此，他被走私团伙盯上，陷入了危险之中。与此同时，警察也在调查这个走私团伙，将吴小毛列为重要嫌疑人。吴小毛为了洗清自己的嫌疑，也为了保护自己的生命安全，开始了一场与走私团伙和警察的周旋。在这个过程中，他闹出了不少笑话，但也凭借着自己的机智和勇气一次次化险为夷，最终协助警方破获了走私团伙。