《彼布利亚古书堂事件手帖》围绕着镰仓的一家名为“彼布利亚”的旧书店展开。店主筱川栞子是个沉默寡言却对古书有着深刻了解的女子，她能通过书中的蛛丝马迹解读出背后隐藏的故事。大学生五浦大辅因打工来到这家书店，由此结识了栞子。 五浦大辅常带着各种与古书相关的谜题来找栞子，比如一些旧书为何会有奇怪的标记、书中的夹页有着怎样的秘密等。在解开这些谜团的过程中，他们逐渐揭开了一个个关于书主的动人故事，有爱情的遗憾、亲情的羁绊、友情的珍贵。两人的关系也在一次次合作解谜中不断加深，共同探寻着古书所承载的历史与情感。