《王贵与安娜》围绕王贵和安娜这对夫妻展开。安娜出身城市知识分子家庭，心高气傲，而王贵来自农村，是大学老师。两人经人介绍结婚后，生活中摩擦不断。安娜嫌弃王贵的生活习惯和农村亲戚，王贵则觉得安娜矫情。有次王贵的农村大哥来城里看病，在他们家借住，安娜满心不情愿，还因生活习惯差异和大哥产生矛盾。但在共同生活中，他们也逐渐理解彼此。孩子出生后，家庭琐事增多，经济压力增大，夫妻间时有争吵。不过，在经历了风风雨雨，如王贵工作上的挫折、家庭经济的困境后，两人感情愈发深厚，携手走过几十年，诠释了平凡夫妻在柴米油盐中相濡以沫的爱情。