《一路顺疯》围绕着章开和巴图这对好兄弟展开。章开的妻子即将临盆，他心急如焚地想从广州赶回长沙。而巴图因欠下高利贷，被追债的人逼得走投无路，也打算回长沙躲躲。于是，两人一拍即合，踏上了这段充满意外的归乡之旅。一路上，状况百出。他们先是遭遇了交通大拥堵，接着又在搭乘黑车时被司机坑骗。在换乘大巴后，又和一群大妈发生了各种搞笑的冲突。之后，还误打误撞进了传销窝点。尽管归乡之路艰难重重，但两人始终相互扶持，在困境中闹出了一连串令人捧腹大笑的趣事，最终也都顺利解决各自的难题。