《天生一对1999》围绕着一对双胞胎姐妹荷莉与安妮展开。父母尼克与伊丽莎白离异后，荷莉跟父亲生活在美国加州，安妮则随母亲住在英国伦敦。在夏令营中，荷莉和安妮偶然相遇，经过一番试探后，她们惊喜地发现彼此是双胞胎姐妹。于是，两人决定互换身份，借此促成父母的复合。荷莉来到英国见到母亲，安妮则去了美国与父亲相处。她们努力在新环境中适应，同时也各自搞出不少趣事。在这个过程中，她们积极安排父母见面，试图重新点燃两人之间的感情。最终，在一系列波折后，一家人在婚礼上幸福团聚，重新成为了一个完整的家庭。